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医学部药学院尉迟之光课题组在《Nature Communications》发文揭示靶标抗性的双重机制

      2024-10-28       

本站讯 昆虫凭借其优越的身体结构、灵活的运动能力、高繁殖率及短生命周期,在多变的生态环境中表现出强大的适应能力。这种适应性不仅使它们能够生存于复杂的生态系统中,还导致其能在短期内对人类开发的农药产生显著的抗药性,从而对全球粮食安全构成威胁。因此,深入研究昆虫抗药性的机制已成为农业植保领域的重要课题。

近日,天津大学医学部药物科学与技术学院及合成生物前沿科学中心的尉迟之光团队与英属哥伦比亚大学的Filip Van Petegem团队合作在Nature Communications上发表了题为Cryo-EM structures of ryanodine receptors and diamide insecticides reveal the mechanisms of selectivity and resistance的研究文章,利用冷冻电镜技术解析了来自两个不同家族的双酰胺类杀虫剂与其靶标受体的复合物结构,揭示了其选择性激活昆虫受体的分子机制。同时,团队还解析了带有常见抗性突变的受体结构,阐明了抗性突变如何通过双重机制影响杀虫剂的效能,从而导致抗药性的产生。

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鱼尼丁受体(RyR)是内质网膜上的钙离子通道,在肌肉的兴奋-收缩耦联过程中发挥核心作用。作为全球销量最高的杀虫剂之一,双酰胺类杀虫剂通过选择性激活昆虫RyR,导致钙离子过度释放,引发昆虫肌肉瘫痪并最终致死。早期研究中,尉迟之光团队通过兔源RyR揭示了氯虫苯甲酰胺(Chlorantraniliprole)的作用位点(Nature Chemical Biology, 2020)。此次研究中,团队设计昆虫源嵌合体RyR,解析了新型邻氨基甲酸类双酰胺杀虫剂四唑虫酰胺(Tetraniliprole)和邻苯二甲酰胺类双酰胺杀虫剂氟苯虫酰胺(Flubendiamide)与受体的结合模式,明确了两者作用于相同位点但以不同方式结合,解开了长期存在的作用模式争议。研究还揭示了关键氨基酸残基和药效基团在物种选择性中的作用,进一步阐明了双酰胺类衍生物的构效关系,为下一代双酰胺类杀虫剂的开发提供了重要理论依据。

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昆虫的靶标抗性通常是由受体蛋白的突变引发。目前,在多个重要农业害虫种群中已发现RyR基因携带抗性突变,导致杀虫剂效力大幅下降,造成粮食大幅减产。研究团队解析了带有I4790M和G4946E两种常见抗性突变的RyR结构以及其与氯虫苯甲酰胺结合的复合物结构,发现突变不仅降低了钙通道的开放效率,使其更稳定地保持关闭状态,还进一步通过改变药物结合位点结构,降低了杀虫剂的结合亲和力,从而实现了抗药性的双重效应。

综上所述,此项研究不仅揭示了双酰胺类杀虫剂的作用机制,还详细阐明了抗性突变的分子机制,为开发能够有效控制抗性害虫的新型绿色杀虫剂提供了重要线索。

本研究的共同通讯作者为天津大学尉迟之光教授和加拿大英属哥伦比亚大学Filip Van Petegem教授。天津大学博士生林联云和南方科技大学博士生王昌仕为共同第一作者。研究由天津大学张雁教授、汪以馼副教授、博士生王纹岚、姜恒、Hadiatullah,日本顺天堂大学Takashi Murayama副教授和Takuya Kobayashi副教授,英属哥伦比亚大学博士后Yu Seby Chen,南京农业大学吴顺凡教授,先正达公司的顾玉诚博士和Henryk Korza博士,以及南方科技大学杜嘉木教授共同参与完成。本项目得到了国家自然科学基金委优秀青年基金、科技部重点研发项目及物质绿色创造与制造海河实验室的资助。

(编辑 王佳敏 刘延俊)